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本片是《沉默的羔羊》十周年纪念日推出的续集，这一集故事仍然改编自作家托马斯哈里斯的小说。从高度戒备的医院逃脱的汉尼拔（安东尼·霍普金斯AnthonyHopkins饰）恶习难改，继续寻找他的“猎物”，不料成了曾在自己刀下侥幸活命的梅森（加里·奥德曼GaryOldman饰）的猎杀对象。梅森是一个罪大恶极的恋童癖，曾经强暴过自己的亲妹妹，年轻的时候逃狱，并且接受过人魔汉尼拔·莱克特的心理治疗，但汉尼拔·莱克特却害他半身瘫痪并且严重毁容，现在必须靠人工呼吸器维生。但是他拥有庞大的财产，并且不断收集各种不同的儿童，
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来自克里夫兰的美国小伙子威廉•布莱克（约翰尼•德普JohnnyDepp饰）往西部去讨生活，他准备前往当地的一间工厂应聘会计。不料，他错过了应聘时间，被赶了出来。还遭到了当地迪金森金属厂的老板的百般凌辱，甚至被枪指着脑袋。当他沮丧地来到当地的小酒馆，一夜情发生了。岂料，和他发生一夜情的女子的男友突然闯了进来，子弹穿过女子的胸膛嵌在了威廉的胸膛上，威廉本能之下杀死了女子的男友，夺了他的马匆匆逃走了。一段充满了惊险、追杀的逃亡之旅开始了……
